jueves, 20 de noviembre de 2008

¿Insulina y cerebro: una nueva vía fisiopatológica de la diabetes? Parte II


Además del efecto directo sobre el parenquima renal, los pacientes diabéticos con hipersecreción crónica de vasopresina presentan una degeneración estructural (alteraciones dendríticas, axonales y somáticas) de las neuronas secretorias de los núcleos magnocelulares del hipotálamo, llevando a la insuficiencia funcional y a la apoptosis celular como resultado del aumento en la actividad oxidativa y de la disminución en los mecanismos de protección frente a las moléculas de oxígeno reactivo (ROS) generadas durante el proceso.

También se han descrito algunos mecanismos que podrían sugerir que las alteraciones características de la encefalopatía diabética, consideradas hasta la fecha como una complicación a largo plazo derivada de las alteraciones vasculares de la enfermedad, podrían están relacionadas al mismo tiempo con un trastorno estructural y funcional de las células nerviosas, en ese sentido, Klein y Waxman (2003), han relacionado la aparición de deficiencias cognitivas y conductuales en pacientes diabéticos mal controlados con modificaciones específicas en la transcripción genética de las neuronas del hipocampo.

Datos que correlacionan el comportamiento de los niveles de glicemia y los resultados de pruebas cognitivas llevadas a cabo en pacientes diabéticos han demostrado la sensibilidad de diversas áreas del sistema nervioso central frente a estados de hiperglicemia. En presencia de retinopatía diabética leve (indicador clínico de hiperglicemia crónica) se ha encontrado una asociación en los procesos mentales requeridos para la resolución de problemas complejos, el razonamiento abstracto, el procesamiento de información, la fijación de la atención, la concentración y algunos tipos de memoria.

El hipocampo ha sido una de las áreas más ampliamente estudiadas por los investigadores en los últimos años dada la gran sensibilidad de sus neuronas frente a la hiperglicemia crónica. Modelos animales de diabetes han demostrado que la exposición sostenida de las neuronas del hipocampo a niveles elevados de glicemia plasmática se relaciona con la aparición de trastornos en los procesos de fijación y evocación de conceptos y en el aprendizaje asociativo. La explicación de dichos fenómenos ha sido planteada en torno a la aparición de alteraciones moleculares y estructurales primarias de las neuronas de esta área del encéfalo.

Algunos de los eventos que subyacen a la aparición de la sintomatología propia de la encefalopatía diabética incluyen la reducción en la expresión de los complejos glutamato - NMDA y su impacto negativo en la plasticidad de las neuronas del hipocampo, la disminución en la velocidad de conducción en las células granulosas de esta área del encéfalo, la variabilidad en el umbral de excitación y las modificaciones estructurales producto de la remodelación tisular (retracción y simplificación de las dendritas apicales y reducción de la cantidad de neurotransmisores en el espacio presináptico de las fibras terminales).

Según Klein y Waxman (2003), los cambios observados en la organización y en la función del tejido neural afectado pueden resultar, al menos en parte, de las alteraciones, inducidos por hiperglicemia crónica y/o prolongada, en la homeostasis de las concentraciones de calcio intracelular, las cuales podrían explicar también las fallas de transmisión y conducción que subyacen a la neuropatía diabética periférica en estos pacientes.

Por otra parte, muchas de las modificaciones moleculares y estructurales referidas, se hacen más notorias en el área del giro dentado, la cual ha demostrado una sensibilidad especial frente a la disminución en la concentración de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF - 1 e IGF - 2) que parece estar relacionada con el desencadenamiento de señales activadoras de la apoptosis celular. Algunos de los cambios observados después de ocho meses de diabetes incluyeron fragmentación del DNA, aumento en la inmunorreactividad de la caspasa 3, incremento en la sensibilidad del complejo Bax y alteración en la estructura bioquímica de los organelos celulares.

Investigaciones recientes, llevadas a cabo en pacientes con Enfermedad de Alzheimer (EA) han puesto de manifiesto la existencia de una relación histopatológica, bioquímica y molecular entre los fenómenos que subyacen a la aparición de esta entidad clínica y los que se observan durante la evolución natural de la encefalopatía diabética: apoptosis celular, marañas neurofibrilares, depósito de amiloide, distrofia axonal y/o dendrítica, incremento en la activación de los genes promotores de la muerte neuronal, fallas en la producción de energía y evidencia de estrés oxidativo intracelular.

Aunque la evidencia disponible en la actualidad no permite sacar conclusiones definitivas acerca del papel que desempeña cada uno de estos factores en la patogénesis del déficit cognitivo, se ha demostrado que la disminución en la utilización de la glucosa por parte de las neuronas y el déficit energético subsecuente a los trastornos en el metabolismo cerebral de la insulina y de los factores de crecimiento similares a insulina se encuentran presentes en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer, hecho que refuerza la teoría de un trastorno neuroendocrino primario como factor etiológico de gran relevancia en la patogénesis de la entidad.

Steen, Terry Rivera y otros (2005) han demostrado que la expresión de los mecanismos de viabilidad celular dependientes de insulina y de factores IGF - 1 e IGF 2 están disminuidos en el tejido neural de los pacientes afectados por EA. Desde la perspectiva molecular es posible identificar algunos eventos que se ponen de manifiesto en las neuronas comprometidas, entre otros, la disminución del RNA mensajero que codifica para el sustrato de los receptores de insulina (IRS), del RNA mensajero tau, de la fosfatidilinositol 3 cinasa del IRS y de otras enzimas de esta vía metabólica, así como el incremento en la actividad de la 3 beta glucógeno sintetasa y del RNA mensajero del precursor de la proteína amiloide.