miércoles, 19 de noviembre de 2008

¿Insulina y cerebro: una nueva vía fisiopatológica de la diabetes? Parte I


Las alteraciones fisiopatológicas asociadas con la diabetes se han explicado en torno a la hiperglicemia crónica resultante de la disminución en la producción de insulina (tipo 1) o del aumento en la resistencia periférica a la misma (tipo 2), sin embargo, estudios recientes llevados a cabo en pacientes diabéticos con enfermedad de Alzheimer han sugerido la posible existencia de una tercera vía metabólica, basada en un trastorno neuroendocrino que podría afectar la síntesis de insulina y de los factores de crecimiento similares a insulina tipo I y tipo II (IGF – 1 e IGF – 2) para la que se ha propuesto el término de diabetes tipo 3.

Por otra parte, la aparición de complicaciones derivadas del compromiso de órganos blanco que se ha relacionado hasta ahora con trastornos de diversas vías metabólicas que constituyen una respuesta neuronal pasiva frente a la hiperglicemia (disminución de los mecanismos de protección frente al estrés oxidativo intracelular, aumento en la síntesis de productos glucosilados en los tejidos, activación de la proteinquinasa C e incremento en el depósito de proteinglicanos y glucoproteínas derivados de la hexosamina), podría ser explicada mediante una respuesta activa caracterizada por cambios en la expresión génica neuronal que dan lugar a los efectos crónicos de la diabetes como resultado de las alteraciones moleculares que aparecen como consecuencia de la plasticidad del sistema nervioso.

La conexión cerebral de la insulina: evidencia actual

Algunas investigaciones llevadas a cabo en los últimos años han arrojado fuertes indicios que sustentan la participación activa del sistema nervioso en la aparición de diabetes y sus complicaciones a largo plazo, hecho que se contrapone a las teorías existentes acerca del papel que desempeñan las neuronas como simple órgano blanco en la patogénesis de la enfermedad.

Entre los hallazgos que tienen una mayor significación biológica y clínica se encuentran los cambios en la expresión génica de las neuronas secretorias de los núcleos magnocelulares del hipotálamo (NMc) y su relación con la secreción de vasopresina, las alteraciones en la transcripción genética de las neuronas del hipocampo y el impacto que tienen dichas modificaciones en la cognición del individuo y la asociación existente entre la presencia de alteraciones bioquímicas en la insulina y los factores IGF- 1 e IGF - 2 cerebrales y la enfermedad de Alzheimer.

En condiciones normales, las neuronas hipotalámicas de los núcleos magnocelulares supraóptico y paraventricular se activan como respuesta a cambios en la osmolaridad extracelular mediante la generación de potenciales de acción mediados por canales de sodio, así, en presencia de un estado de hiperosmolaridad persistente se producirá una respuesta fisiológica compensatoria caracterizada por un aumento en la síntesis y liberación de vasopresina.

El aumento en los niveles séricos de glucosa da lugar a un incremento significativo en la osmolaridad (1 mOsm/L por cada 18 mg/dL de glucosa) y a una mayor producción de vasopresina a partir de los núcleos hipotalámicos mencionados dando como resultado del proceso retención de líquidos y aumento de la natriuresis fisiológica con el objeto de restaurar el equilibrio hidroelectrolítico. El cambio en el patrón de secreción de la hormona conduce a una mayor expresión de los canales de sodio en la membrana celular con reducción significativa en el umbral de activación y generación espontánea de potenciales de acción, hechos que determinan la liberación continua de vasopresina.

Esta respuesta del organismo juega un papel de gran importancia en el mantenimiento de la homeostasis a corto plazo, sin embargo, la liberación sostenida de vasopresina en pacientes diabéticos mal controlados se ha visto asociada con falla renal crónica. El vínculo entre la hiperactividad de las NMc y los cambios fisiopatológicos ocurridos en el parenquima renal de estos pacientes parece estar mediado por los receptores V2 de vasopresina, ubicados en la membrana de las células principales de los túbulos colectores y de la corteza renal, a partir de los cuales tiene lugar el efecto antidiurético de la hormona.

La activación de los receptores V2 lleva al aumento en la expresión e inserción de canales de agua (acuaporina 2) en la superficie apical de la membrana permitiendo prevenir y/o minimizar el efecto patológico de un aumento súbito de la osmolaridad, sin embargo, la hiperactividad sostenida de tales receptores lleva a un exceso de filtración glomerular que se acompaña de albuminuria e hipertrofia renal, cambios patológicos característicos de la nefropatía diabética y de la insuficiencia renal subsecuente.