La vitamina C en el panorama terapéutico actual

La existencia de nuevos datos acerca de la farmacocinética de la vitamina C ha permitido establecer nuevas perspectivas del uso clínico de la sustancia y reconsiderar el rol terapéutico que puede desempeñar en diferentes patologías.

Considerado un elemento clave en el metabolismo humano, el ácido ascórbico cumple un papel importante como cofactor en múltiples reacciones enzimáticas, entre las que se encuentran incluidas algunas del proceso de hidroxilación del colágeno, la biosíntesis de carnitina, la producción de norepinefrina, el metabolismo de la tirosina y la amidación de diversos péptidos hormonales. Adicionalmente, el ácido ascórbico desempeña otras funciones diferentes a la catálisis de reacciones enzimáticas, siendo considerado como un poderoso antioxidante, protector de las lipoproteínas de baja densidad, reductor de oxidantes dañinos para el tracto gastrointestinal y promotor de la absorción de hierro.

Algunas de las funciones asociadas con el uso de la vitamina C en el organismo humano, incluyen las siguientes:

Vitamina C y estrés oxidativo

Desde hace algunos años se ha propuesto que el estrés oxidativo juega un papel importante en el desarrollo y la progresión de la ateroesclerosis, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus, algunos tipos de alergias y otras enfermedades crónicas, y que las sustancias antioxidantes, como la vitamina C, desempeñan una función protectora frente a dichos cuadros patológicos. Los mecanismos relacionados con el efecto protector de esta sustancia pueden resumirse en los siguientes: (1) reducción química de las moléculas de oxígeno reactivo, (2) eliminación de radicales libres, (3) inhibición de la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, y (4) mejoramiento de la función endotelial mediada por óxido nítrico.

Vitamina C y Diabetes

Según con los datos del Tercer Estudio Nacional de Salud y Nutrición, existe una correlación fisiopatológica entre los niveles séricos de vitamina C y la aparición de diabetes mellitus. Otros estudios similares han reportado una asociación inversa entre las concentraciones plasmáticas de ácido ascórbico y los niveles de hemoglobina glicosilada, lo cual sugiere que el incremento de la disponibilidad del ácido ascórbico podría ayudar a reducir la prevalencia de diabetes.

De acuerdo con investigaciones recientes, los efectos benéficos de la vitamina C pueden ser explicados en torno a la interacción de la sustancia con los eicosanoides, el óxido nítrico, las plaquetas, los leucocitos y las células endoteliales. Diversos estudios llevados a cabo en pacientes con hipertensión arterial y diabetes, han demostrado un incremento en la síntesis de prostaglandina F y de óxido nítrico, los cuales son considerados como factores preventivos de daño endotelial.

Vitamina C y enfermedad cerebrovascular

El ácido dehidroascórbico, un precursor de la vitamina C, ha demostrado un efecto neuroprotector en un modelo animal de enfermedad vascular cerebral en ratones. De acuerdo con Sander Connolly (Columbia University), los resultados de este estudio sugieren que la facilidad de penetración de la barrera hemato - encefálica y los efectos benéficos de la sustancia pueden considerarse promisorios en la prevención y el manejo de la enfermedad vascular cerebral. En otro experimento, llevado a cabo en ratones, para determinar las propiedades farmacológicas de la vitamina C en isquemia cerebral inducida mediante oclusión transitoria o permanente de la arteria cerebral media, Huang y colegas reportaron que la administración de ácido dehidroascórbico en la fase previa a una obstrucción del flujo sanguíneo cerebral reduce el área de infarto, mejora la perfusión sanguínea y minimiza el déficit neurológico. Adicionalmente, los investigadores demostraron que la utilización de vitamina C durante las tres horas siguientes al episodio isquémico previene el daño neuronal relacionado con la acción de los radicales libres y la depleción de antioxidantes en el área comprometida.

El estudio Rotterdam en que se evaluaron 5197 individuos frente al riesgo de enfermedad vascular cerebral y se estableció una correlación clínica con la disponibilidad de antioxidantes demostró que el riesgo de presentar una hemorragia cerebral fue más bajo en aquellos pacientes con un aporte elevado de vitaminas C, E, B2y B6.

Diabetes Mellitus: Tratamiento Farmacológico

El tratamiento farmacológico de la diabetes puede ser llevado a cabo con agentes orales, insulina o un régimen combinado. Algunos factores que deben ser tenidos en cuenta para la selección de la terapia incluyen las metas planteadas al inicio del tratamiento, el grado de vulnerabilidad del paciente (edad, estado de embarazo, coexistencia de otras enfermedades), el método de seguimiento utilizado como control (automonitoreo, determinación de Hb A1C en laboratorio clínico u otras técnicas) y la determinación del costo beneficio del tratamiento elegido.

Agentes orales

La terapia intensiva con agentes orales ha demostrado beneficios a largo plazo en los pacientes con DM tipo II, incluyendo la posible remisión de la enfermedad en algunos pacientes, sin embargo, dado que la historia natural de la enfermedad implica la reducción progresiva de la síntesis de insulina, el tratamiento oral tiene un límite que está determinado por la viabilidad de las células beta de los islotes de Langerhans.

La selección de la terapia oral, como opción única o combinada con insulina, para el manejo de los pacientes con DM tipo II debe tener en cuenta las características individuales del caso y los objetivos de la terapia prescrita, los medicamentos utilizados con mayor frecuencia en el manejo oral de la diabetes incluyen los estimulantes de la secreción de insulina, la metformina, las tiazolidinedionas y los inhibidores de la alfa glucosidasa.

Los estimulantes de la secreción de insulina (sulfonilúreas, glimepirida, gliburida) son considerados la primera opción en pacientes diabéticos sin obesidad o con sobrepeso leve, en términos generales, el uso de dosis bajas proporciona un efecto farmacológico adecuado que no requiere titulación estricta, en algunos casos se ha reportado la aparición de reacciones gastrointestinales o cutáneas menores que no obligan a la suspensión del tratamiento.

La metformina es la mejor alternativa en pacientes obesos y/o con dislipidemia sin alteración en la función renal o hepática, entre las contraindicaciones para el uso de este medicamento se incluyen la elevación en el nivel de creatinina (> 1.4 mg/dL en la mujer y > 1.5 mg/dL en el hombre), la edad mayor de 80 años, la presencia de insuficiencia cardíaca congestiva que requiera manejo farmacológico y/o se encuentre en fase de descompensación, la existencia de enfermedades pulmonares que predispongan a hipoxia y el abuso de alcohol.

Las tiazolinedionas son utilizadas para el manejo de la hiperglicemia en pacientes con resistencia a la insulina que no presenten alteración en la función hepática. El inicio de la terapia requiere la determinación del nivel de transaminasas y el monitoreo bimensual durante el primer año de tratamiento, la elevación tres veces por encima del valor normal requiere la suspensión del tratamiento. Los inhibidores de la alfa glucosidasa son eficaces en el manejo de la hiperglicemia leve y especialmente en los casos de hiperglicemia postprandial, los efectos adversos más comunes de este grupo de medicamentos incluyen aumento en el peristaltismo intestinal y flatulencia, la titulación de las dosis utilizadas garantiza la efectividad del fármaco y minimiza la intensidad de los efectos secundarios.

Insulina

La principal ventaja de la insulina radica en su potencialidad para restaurar la glicemia al valor normal y prevenir las complicaciones a largo plazo, en términos generales, los esquemas de aplicación de insulina responden a los patrones fisiológicos de producción en personas no diabéticas.

Todos los pacientes con DM tipo I requieren el uso de insulina, la selección del tipo de insulina que debe ser prescrito a cada paciente se lleva a cabo con base en los objetivos del tratamiento. Las de acción larga (NPH, lenta, ultralenta y/o glargina) garantizan un efecto sostenido durante el día y un control adecuado del nivel de glucosa en condiciones basales mientras que las de acción corta (regular, lispro) son utilizadas para regular los picos que puedan surgir en la curva de insulina durante el proceso de estabilización del paciente. El inicio de la terapia insulínica en el paciente ambulatorio puede llevarse a cabo con 10 unidades diarias vía subcutánea antes del desayuno o en el momento de acostarse y la dosis definitiva ajustada, mediante la aplicación de dosis adicionales de acción corta, de acuerdo con el comportamiento de las mediciones periódicas de control.

Los pacientes con DM tipo II también pueden beneficiarse del uso de la insulina, algunos autores han demostrado que la aplicación de insulina mejora la secreción endógena y disminuye la resistencia celular a la hormona dando lugar a la normalización del nivel plasmático de glucosa. La dosis usual de insulina para el control adecuado de los diabéticos tipo II es de 0.4 a 1.0 unidades/Kg repartida en dos aplicaciones, la mitad en ayunas y la otra mitad en fracciones prandiales, de acuerdo con las necesidades individuales determinadas mediante el control de los niveles de glicemia a los largo del día y teniendo en cuenta las características del tratamiento insulínico de base.

Diabetes Mellitus: El manejo de los factores de riesgo

Investigaciones recientes han demostrado los beneficios del manejo agresivo de los factores de riesgo asociados con DM en la prevención de complicaciones a largo plazo. El Heart Protection Study aportó evidencia directa de la utilidad de la terapia hipolipemiante en pacientes diabéticos con hipercolesterolemia y/o enfermedad coronaria manifiesta o sin ella, de hecho, el uso de estatinas se recomienda en la actualidad como una medida de rutina en todos los casos de DM a pesar de que las concentraciones iniciales de colesterol no se encuentren elevadas.

El control de las cifras de presión arterial constituye otro de los pilares de la terapia preventiva contra eventos cardiovasculares en la DM, el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) encontró que el uso de ramipril en diabéticos menores de 55 años con eventos cardiovasculares previos y/o más de un factor de riesgo para el desarrollo de tales patologías disminuye el riesgo de complicaciones asociadas y nefropatía gracias al efecto protector sobre el endotelio vascular y sobre el riñón.

Prevención de complicaciones de DM a largo plazo: La modificación del etilo de vida

Las complicaciones de la diabetes son prácticamente irreversibles una vez establecidas clínicamente, por tal razón, diversos investigadores sugieren que un manejo agresivo temprano de la hiperglicemia es la mejor estrategia para revertir las alteraciones moleculares iniciales y prevenir la aparición de complicaciones sistémicas a corto y largo plazo. Algunos ensayos clínicos han demostrado que el uso de terapia insulínica intensiva para el manejo de pacientes con diabetes mellitus tipo II (DM II) evita que la hiperglicemia deje "huella" en las células blanco y disminuye el efecto tóxico del exceso de la sustancia en el organismo.

Las estrategias que soportan la implementación de un plan intensivo de tratamiento incluyen la modificación del estilo de vida, el tratamiento farmacológico y el manejo de los factores de riesgo asociados.

Modificación del estilo de vida

Los cambios en el estilo de vida son considerados un pilar fundamental de la terapia intensiva, sin embargo, una gran proporción de pacientes requiere el uso de medicamentos para lograr el control óptimo de la enfermedad. Una evaluación llevada a cabo por el Programa de Prevención de Diabetes para establecer el impacto de la disminución del peso corporal y la práctica regular de ejercicio físico frente a placebo y metformina en pacientes no diabéticos con elevación de la glicemia postprandial, demostró que una intervención agresiva del estilo de vida del paciente (disminución mayor o igual a 7% del peso corporal y tiempo de actividad física mayor o igual a 150 minutos por semana) es superior a placebo (58%) y a metformina (31%) para reducir la incidencia de diabetes y prevenir las complicaciones de la enfermedad.

Otro estudio, llevado a cabo por Hamdy y colaboradores, para determinar el efecto de la reducción de peso y la práctica de ejercicio en pacientes obesos con resistencia a la insulina demostró mejoría significativa en la función endotelial macrovascular y disminución en los marcadores selectivos de aterogénesis después de seis meses de intervención, hechos que tienen una gran relevancia en relación con la prevención de las complicaciones cardiovasculares de la diabetes mellitus.

La estabilización del peso corporal garantiza un mejor control de las cifras de glicemia, reduce el riesgo cardiovascular y puede prevenir la aparición de DM II en pacientes con prediabetes, por lo cual es considerada una de las mejores estrategias para el manejo del paciente diabético con obesidad. Una disminución moderada en la ingesta calórica (500 a 1000 calorías por día) puede asociarse con una pérdida de peso adecuada (1 a 2 libras por semana), en la gran mayoría de los pacientes, una dieta de 1000 a 1200 calorías para la mujer y 1200 a 1600 calorías para el hombre suele ser suficiente para garantizar un funcionamiento adecuado del organismo y reducir el exceso de peso.

La cantidad y el tipo de carbohidratos incluidos en la dieta determinan el nivel de glicemia postprandial y son elementos predictores de la respuesta insulínica del organismo. La utilización de estrategias de medición del efecto metabólico de la ingesta de carbohidratos (índice glicémico) puede ser una herramienta eficaz para lograr un adecuado manejo dietario del paciente diabético. Según la ADA, las dietas con restricción importante de los carbohidratos (< 130 g/día) para el manejo de la diabetes pueden generar más riesgos que beneficios, razón por la cual, se recomienda que la ingesta de carbohidratos se mantenga entre 45% y 65% del total de calorías por día.

La práctica regular de ejercicio físico es un componente clave en el manejo integral del paciente diabético con obesidad y en la prevención de la aparición de diabetes en pacientes de alto riesgo ya que garantiza el mantenimiento a largo plazo de la pérdida de peso, mejora la sensibilidad a la insulina, estabiliza las cifras de glicemia y reduce algunos factores de riesgo cardiovascular. El inicio de la actividad física debe estar acorde con el estado general del paciente y puede incrementarse progresivamente bajo supervisión médica hasta alcanzar 30 a 45 minutos de actividad aeróbica moderada entre tres y cinco días a la semana.

Evaluación inicial y control del paciente diabético

La evaluación inicial del paciente diabético debe estar orientada a clasificar el caso, detectar la presencia de complicaciones, definir los objetivos del tratamiento y establecer las bases para la formulación de un plan de cuidado individual. Algunos elementos que han de ser tenidos en cuenta durante el abordaje integral del paciente diabético incluyen la historia clínica y el examen físico, los resultados actuales y el historial previo de las pruebas de laboratorio, el nivel de actividad física, el consumo de sustancias tóxicas y/o medicamentos que puedan afectar los niveles de glucosa y los antecedentes psicológicos, sociales, culturales, económicos y familiares que tengan alguna influencia en el curso de la enfermedad y/o en la administración adecuada del tratamiento prescrito.

El control de las cifras de glicemia puede llevarse a cabo mediante el uso de dispositivos manejados por el paciente y/o a través de métodos especializados de laboratorio, sin embargo, en la práctica clínica, la mejor estrategia es la combinación de las técnicas de automonitoreo continuo de la glucosa plasmática y la medición periódica del nivel de hemoglobina glicosilada (Hb A1C) por parte del personal de la salud, ya que es posible verificar la confiabilidad de las mediciones llevadas a cabo por el paciente y correlacionar los datos obtenidos para establecer con mayor objetividad la respuesta frente a la terapia prescrita y el pronóstico del cuadro.

La frecuencia y el horario con que el paciente se debe practicar los controles de glicemia estarán determinados por las necesidades individuales y por los objetivos del tratamiento, en términos generales, los pacientes diabéticos que utilizan insulina (especialmente DM tipo I y diabetes gestacional) pueden ser controlados en forma adecuada con una evaluación glucométrica tres veces al día mientras que los pacientes con DM tipo II manejados con terapia oral, aislada o en combinación con insulina, pueden requerir un esquema diferencial según las características clínicas de la enfermedad, la evolución del cuadro y la respuesta frente a la terapia prescrita.

La determinación del nivel de Hb A1C permite establecer el valor promedio de los niveles de glicemia durante un período de dos a tres meses antes de la prueba. La evaluación trimestral del nivel de Hb A1C es un buen indicador del resultado de la terapia y del control metabólico de la enfermedad, sin embargo, en situaciones clínicas y/o regímenes terapéuticos especiales, puede ser necesario considerar el aumento en la frecuencia de la prueba.

De acuerdo con los parámetros establecidos por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) el nivel óptimo de glicemia basal en el paciente diabético debe mantenerse entre 90 y 130 mg/dL, el de glicemia postprandial por debajo de 180 mg/dL y el de hemoglobina glicosilada (Hb A1C) debajo de 7%.

El control de la diabetes y sus complicaciones: La terapia intensiva para el control estricto de la enfermedad

El concepto de “terapia intensiva” fue introducido al panorama de la diabetes después de la publicación de los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), un estudio llevado a cabo para evaluar el efecto del control estricto de las cifras de glicemia en relación con la aparición de complicaciones microvasculares y neurológicas a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus tipo I, que demostró que la utilización de una terapia agresiva con insulina disminuye el riesgo de aparición y retrasa la progresión clínica de retinopatía (76%), nefropatía (46.5%) y neuropatía clínica (60%) en comparación con el tratamiento convencional.

Otros estudios como el United Kingdom Prospective Study (UKPDS) utilizan el concepto haciendo referencia al tratamiento antidiabético intensivo con agentes orales, así, los pacientes manejados con terapia insulínica plena alcanzaron un buen control de la Hb A1C y presentaron un menor riesgo de complicaciones a largo plazo a pesar de la naturaleza progresiva de la enfermedad, otros estudios, como el Steno 2, enfocan el término hacia el manejo integral de los factores de riesgo asociados con diabetes (hipertensión arterial, hiperlipidemias, daño renal mínimo) y consideran que el impacto de dicha intervención es un factor de protección frente al desarrollo de eventos secundarios a daño microvascular.

En la actualidad, el concepto de terapia intensiva se aplica a cualquier estrategia terapéutica que garantice el control estricto y el mantenimiento de los niveles de glicemia dentro de los parámetros normales así como al manejo agresivo de otros factores de riesgo que puedan influenciar la progresión de la enfermedad y promover o acelerar la aparición de complicaciones sistémicas a corto o largo plazo.

De acuerdo con el análisis de los datos del UKPDS llevado a cabo por Stratton y colaboradores, la incidencia de complicaciones clínicas en los pacientes diabéticos está relacionada en forma significativa con el nivel de glicemia, cada punto de reducción porcentual en el nivel de Hb A1C se vio asociado con una disminución en el riesgo global de morbilidad y mortalidad (21%), en el de infarto agudo al miocardio (14%) y en el de complicaciones microvasculares de la enfermedad (37%), encontrándose el menor riesgo en pacientes con valores de Hb A1C dentro de límites normales (<6%).

La utilización de terapia intensiva con insulina en el manejo de pacientes con DM tipo II también se asocia con una disminución significativa en las complicaciones vasculares de la enfermedad en comparación con el tratamiento convencional. Ohkubo y colaboradores demostraron que la aplicación de inyecciones múltiples de insulina (terapia intensiva) permite un mejor control de la diabetes y minimiza la probabilidad de complicaciones a largo plazo gracias a la reducción en las fluctuaciones del nivel de glicemia aún en aquellos pacientes con valores normales de Hb A1C.

Estudios recientes acerca del papel de la terapia intensiva en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares agudos sugieren que la hiperglicemia que se presenta en los pacientes afectados por un síndrome coronario incrementa el riesgo de mortalidad intrahospitalaria como resultado de complicaciones adicionales. Un estudio llevado a cabo en pacientes con infarto agudo al miocardio manejados con infusión inicial de insulina y mantenimiento a seis meses con inyecciones múltiples de insulina reveló una disminución del 25% en la mortalidad a un año y el mantenimiento de los beneficios de la terapia hasta por un período de cuatro años, este efecto fue más notorio en pacientes que no recibían insulina en la fase previa al evento y eran considerados de bajo riesgo cardiovascular.

El control de la diabetes: la mejor estrategia de prevención de las complicaciones de la enfermedad

La diabetes mellitus (DM) es un problema de salud pública mundial que se encuentra en pleno auge, más de 18 millones de americanos se ven afectados cada año por esta patología y al menos otros veinte millones sufren prediabetes, un estado metabólico intermedio, caracterizado por hiperglicemia asintomática leve que se considera en la actualidad como una manifestación temprana de la enfermedad.

Diferentes estudios han demostrado que las complicaciones a largo plazo son más frecuentes y más graves en ausencia de un control adecuado de las cifras de glicemia y representan la base de la mayor parte de la morbilidad y la mortalidad relacionada con diabetes, de hecho, los trastornos de la microcirculación asociados con la entidad constituyen una de las principales causas de enfermedad renal, ocular y cardiovascular en los Estados Unidos.

Algunos de los fenómenos fisiopatológicos que subyacen a la aparición de complicaciones relacionadas con hiperglicemia incluyen estrés oxidativo, disfunción endotelial, activación de la cascada de la coagulación en el corto plazo y glicosilación de las proteínas, engrosamiento de las paredes arteriales, acumulación de sorbitol en los nervios periféricos, el riñón y el cristalino, activación de la proteincinasa C, incremento en el nivel de ácidos grasos libres y formación de especies de oxígeno reactivo en el largo plazo.

La estabilización temprana y el mantenimiento de las cifras de glicemia dentro de rangos cercanos a los parámetros normales constituyen las mejores estrategias de prevención de las complicaciones sistémicas de la diabetes, por tal razón, algunos investigadores sugieren que el manejo agresivo de la enfermedad y de los factores de riesgo asociados puede disminuir en forma significativa el impacto de la diabetes en el estado general de los pacientes y reducir las complicaciones relacionadas con dicha alteración.