martes, 9 de diciembre de 2008

Agonistas PPAR y dislipidemia


Los fibratos, agentes terapéuticos introducidos inicialmente para el tratamiento de la hiperlipidemia mixta (hipercolesterolemia asociada con hipertrigliceridemia), han demostrado en diferentes ensayos clínicos, una gran eficacia como reductores del riesgo de enfermedad coronaria a través de la modificación de los mecanismos fisiopatológicos de la ateroesclerosis, siendo considerados en la actualidad como medicamentos de primera elección en el tratamiento de pacientes dislipidémicos con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular.

Este efecto cardioprotector parece estar relacionado con la activación de los PPAR alfa y con el efecto metabólico subsecuente sobre las lipoproteínas plasmáticas (reducción de la expresión de la apoC – III hepática e incremento en la expresión de lipoprotein lipasa y apolipoproteína A – V). Al disminuir las concentraciones de triglicéridos en los quilomicrones y en las VLDL, se produce la liberación de ácidos grasos que son retomados y almacenados en los adipositos o metabolizados en el músculo esquelético.

Adicionalmente, la activación de los PPRA alfa aumenta la expresión de apo A I y apo A II hepática, dando lugar a un incremento en los niveles de colesterol de alta densidad (HDL C) gracias al aumento en la síntesis y al mayor eflujo desde los macrófagos. Como se ha demostrado en numerosos ensayos clínicos, el incremento del nivel plasmático de colesterol HDL ejerce un rol de protección frente al desarrollo de ateroesclerosis, oclusión vascular secundaria e isquemia tisular.

Los estudios BECAIT (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) y BIP (Bezafibrate Infarction Prevention), evaluaron la eficacia del uso de bezafibrato como factor de protección frente al riesgo de patología cardiovascular. El primero, demostró que el uso de bezafibrato reduce la progresión de ateroesclerosis coronaria focal y la incidencia de eventos coronarios en pacientes jóvenes que han sufrido un primer evento isquémico y el segundo, que el riesgo acumulado de eventos coronarios agudos es menor en pacientes con hipertrigliceridemia moderada a severa, gracias a la estimulación de los PPAR alfa y beta/delta.

Otro ensayo clínico, el Helsinki Heart Study (HHS), demostró una mejoría significativa en el perfil lipídico y en la incidencia de enfermedad cardiovascular en pacientes tratados con Gemfibrozilo en adultos jóvenes asintomáticos con dislipidemia primaria gracias a la reducción del colesterol total y al aumento en la síntesis de colesterol de alta densidad. Desde esa misma perspectiva, los hallazgos del Veterans Affaire High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA HIT), evidenciaron una reducción significativa del riesgo cardiovascular frente a placebo, sin embargo, no se observaron diferencias significativas respecto a la reducción del nivel de colesterol LDL.