La vitamina C en el panorama terapéutico actual

La existencia de nuevos datos acerca de la farmacocinética de la vitamina C ha permitido establecer nuevas perspectivas del uso clínico de la sustancia y reconsiderar el rol terapéutico que puede desempeñar en diferentes patologías.

Considerado un elemento clave en el metabolismo humano, el ácido ascórbico cumple un papel importante como cofactor en múltiples reacciones enzimáticas, entre las que se encuentran incluidas algunas del proceso de hidroxilación del colágeno, la biosíntesis de carnitina, la producción de norepinefrina, el metabolismo de la tirosina y la amidación de diversos péptidos hormonales. Adicionalmente, el ácido ascórbico desempeña otras funciones diferentes a la catálisis de reacciones enzimáticas, siendo considerado como un poderoso antioxidante, protector de las lipoproteínas de baja densidad, reductor de oxidantes dañinos para el tracto gastrointestinal y promotor de la absorción de hierro.

Algunas de las funciones asociadas con el uso de la vitamina C en el organismo humano, incluyen las siguientes:

Vitamina C y estrés oxidativo

Desde hace algunos años se ha propuesto que el estrés oxidativo juega un papel importante en el desarrollo y la progresión de la ateroesclerosis, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus, algunos tipos de alergias y otras enfermedades crónicas, y que las sustancias antioxidantes, como la vitamina C, desempeñan una función protectora frente a dichos cuadros patológicos. Los mecanismos relacionados con el efecto protector de esta sustancia pueden resumirse en los siguientes: (1) reducción química de las moléculas de oxígeno reactivo, (2) eliminación de radicales libres, (3) inhibición de la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, y (4) mejoramiento de la función endotelial mediada por óxido nítrico.

Vitamina C y Diabetes

Según con los datos del Tercer Estudio Nacional de Salud y Nutrición, existe una correlación fisiopatológica entre los niveles séricos de vitamina C y la aparición de diabetes mellitus. Otros estudios similares han reportado una asociación inversa entre las concentraciones plasmáticas de ácido ascórbico y los niveles de hemoglobina glicosilada, lo cual sugiere que el incremento de la disponibilidad del ácido ascórbico podría ayudar a reducir la prevalencia de diabetes.

De acuerdo con investigaciones recientes, los efectos benéficos de la vitamina C pueden ser explicados en torno a la interacción de la sustancia con los eicosanoides, el óxido nítrico, las plaquetas, los leucocitos y las células endoteliales. Diversos estudios llevados a cabo en pacientes con hipertensión arterial y diabetes, han demostrado un incremento en la síntesis de prostaglandina F y de óxido nítrico, los cuales son considerados como factores preventivos de daño endotelial.

Vitamina C y enfermedad cerebrovascular

El ácido dehidroascórbico, un precursor de la vitamina C, ha demostrado un efecto neuroprotector en un modelo animal de enfermedad vascular cerebral en ratones. De acuerdo con Sander Connolly (Columbia University), los resultados de este estudio sugieren que la facilidad de penetración de la barrera hemato - encefálica y los efectos benéficos de la sustancia pueden considerarse promisorios en la prevención y el manejo de la enfermedad vascular cerebral. En otro experimento, llevado a cabo en ratones, para determinar las propiedades farmacológicas de la vitamina C en isquemia cerebral inducida mediante oclusión transitoria o permanente de la arteria cerebral media, Huang y colegas reportaron que la administración de ácido dehidroascórbico en la fase previa a una obstrucción del flujo sanguíneo cerebral reduce el área de infarto, mejora la perfusión sanguínea y minimiza el déficit neurológico. Adicionalmente, los investigadores demostraron que la utilización de vitamina C durante las tres horas siguientes al episodio isquémico previene el daño neuronal relacionado con la acción de los radicales libres y la depleción de antioxidantes en el área comprometida.

El estudio Rotterdam en que se evaluaron 5197 individuos frente al riesgo de enfermedad vascular cerebral y se estableció una correlación clínica con la disponibilidad de antioxidantes demostró que el riesgo de presentar una hemorragia cerebral fue más bajo en aquellos pacientes con un aporte elevado de vitaminas C, E, B2y B6.

Diabetes Mellitus: Tratamiento Farmacológico

El tratamiento farmacológico de la diabetes puede ser llevado a cabo con agentes orales, insulina o un régimen combinado. Algunos factores que deben ser tenidos en cuenta para la selección de la terapia incluyen las metas planteadas al inicio del tratamiento, el grado de vulnerabilidad del paciente (edad, estado de embarazo, coexistencia de otras enfermedades), el método de seguimiento utilizado como control (automonitoreo, determinación de Hb A1C en laboratorio clínico u otras técnicas) y la determinación del costo beneficio del tratamiento elegido.

Agentes orales

La terapia intensiva con agentes orales ha demostrado beneficios a largo plazo en los pacientes con DM tipo II, incluyendo la posible remisión de la enfermedad en algunos pacientes, sin embargo, dado que la historia natural de la enfermedad implica la reducción progresiva de la síntesis de insulina, el tratamiento oral tiene un límite que está determinado por la viabilidad de las células beta de los islotes de Langerhans.

La selección de la terapia oral, como opción única o combinada con insulina, para el manejo de los pacientes con DM tipo II debe tener en cuenta las características individuales del caso y los objetivos de la terapia prescrita, los medicamentos utilizados con mayor frecuencia en el manejo oral de la diabetes incluyen los estimulantes de la secreción de insulina, la metformina, las tiazolidinedionas y los inhibidores de la alfa glucosidasa.

Los estimulantes de la secreción de insulina (sulfonilúreas, glimepirida, gliburida) son considerados la primera opción en pacientes diabéticos sin obesidad o con sobrepeso leve, en términos generales, el uso de dosis bajas proporciona un efecto farmacológico adecuado que no requiere titulación estricta, en algunos casos se ha reportado la aparición de reacciones gastrointestinales o cutáneas menores que no obligan a la suspensión del tratamiento.

La metformina es la mejor alternativa en pacientes obesos y/o con dislipidemia sin alteración en la función renal o hepática, entre las contraindicaciones para el uso de este medicamento se incluyen la elevación en el nivel de creatinina (> 1.4 mg/dL en la mujer y > 1.5 mg/dL en el hombre), la edad mayor de 80 años, la presencia de insuficiencia cardíaca congestiva que requiera manejo farmacológico y/o se encuentre en fase de descompensación, la existencia de enfermedades pulmonares que predispongan a hipoxia y el abuso de alcohol.

Las tiazolinedionas son utilizadas para el manejo de la hiperglicemia en pacientes con resistencia a la insulina que no presenten alteración en la función hepática. El inicio de la terapia requiere la determinación del nivel de transaminasas y el monitoreo bimensual durante el primer año de tratamiento, la elevación tres veces por encima del valor normal requiere la suspensión del tratamiento. Los inhibidores de la alfa glucosidasa son eficaces en el manejo de la hiperglicemia leve y especialmente en los casos de hiperglicemia postprandial, los efectos adversos más comunes de este grupo de medicamentos incluyen aumento en el peristaltismo intestinal y flatulencia, la titulación de las dosis utilizadas garantiza la efectividad del fármaco y minimiza la intensidad de los efectos secundarios.

Insulina

La principal ventaja de la insulina radica en su potencialidad para restaurar la glicemia al valor normal y prevenir las complicaciones a largo plazo, en términos generales, los esquemas de aplicación de insulina responden a los patrones fisiológicos de producción en personas no diabéticas.

Todos los pacientes con DM tipo I requieren el uso de insulina, la selección del tipo de insulina que debe ser prescrito a cada paciente se lleva a cabo con base en los objetivos del tratamiento. Las de acción larga (NPH, lenta, ultralenta y/o glargina) garantizan un efecto sostenido durante el día y un control adecuado del nivel de glucosa en condiciones basales mientras que las de acción corta (regular, lispro) son utilizadas para regular los picos que puedan surgir en la curva de insulina durante el proceso de estabilización del paciente. El inicio de la terapia insulínica en el paciente ambulatorio puede llevarse a cabo con 10 unidades diarias vía subcutánea antes del desayuno o en el momento de acostarse y la dosis definitiva ajustada, mediante la aplicación de dosis adicionales de acción corta, de acuerdo con el comportamiento de las mediciones periódicas de control.

Los pacientes con DM tipo II también pueden beneficiarse del uso de la insulina, algunos autores han demostrado que la aplicación de insulina mejora la secreción endógena y disminuye la resistencia celular a la hormona dando lugar a la normalización del nivel plasmático de glucosa. La dosis usual de insulina para el control adecuado de los diabéticos tipo II es de 0.4 a 1.0 unidades/Kg repartida en dos aplicaciones, la mitad en ayunas y la otra mitad en fracciones prandiales, de acuerdo con las necesidades individuales determinadas mediante el control de los niveles de glicemia a los largo del día y teniendo en cuenta las características del tratamiento insulínico de base.

Diabetes Mellitus: El manejo de los factores de riesgo

Investigaciones recientes han demostrado los beneficios del manejo agresivo de los factores de riesgo asociados con DM en la prevención de complicaciones a largo plazo. El Heart Protection Study aportó evidencia directa de la utilidad de la terapia hipolipemiante en pacientes diabéticos con hipercolesterolemia y/o enfermedad coronaria manifiesta o sin ella, de hecho, el uso de estatinas se recomienda en la actualidad como una medida de rutina en todos los casos de DM a pesar de que las concentraciones iniciales de colesterol no se encuentren elevadas.

El control de las cifras de presión arterial constituye otro de los pilares de la terapia preventiva contra eventos cardiovasculares en la DM, el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) encontró que el uso de ramipril en diabéticos menores de 55 años con eventos cardiovasculares previos y/o más de un factor de riesgo para el desarrollo de tales patologías disminuye el riesgo de complicaciones asociadas y nefropatía gracias al efecto protector sobre el endotelio vascular y sobre el riñón.

Prevención de complicaciones de DM a largo plazo: La modificación del etilo de vida

Las complicaciones de la diabetes son prácticamente irreversibles una vez establecidas clínicamente, por tal razón, diversos investigadores sugieren que un manejo agresivo temprano de la hiperglicemia es la mejor estrategia para revertir las alteraciones moleculares iniciales y prevenir la aparición de complicaciones sistémicas a corto y largo plazo. Algunos ensayos clínicos han demostrado que el uso de terapia insulínica intensiva para el manejo de pacientes con diabetes mellitus tipo II (DM II) evita que la hiperglicemia deje "huella" en las células blanco y disminuye el efecto tóxico del exceso de la sustancia en el organismo.

Las estrategias que soportan la implementación de un plan intensivo de tratamiento incluyen la modificación del estilo de vida, el tratamiento farmacológico y el manejo de los factores de riesgo asociados.

Modificación del estilo de vida

Los cambios en el estilo de vida son considerados un pilar fundamental de la terapia intensiva, sin embargo, una gran proporción de pacientes requiere el uso de medicamentos para lograr el control óptimo de la enfermedad. Una evaluación llevada a cabo por el Programa de Prevención de Diabetes para establecer el impacto de la disminución del peso corporal y la práctica regular de ejercicio físico frente a placebo y metformina en pacientes no diabéticos con elevación de la glicemia postprandial, demostró que una intervención agresiva del estilo de vida del paciente (disminución mayor o igual a 7% del peso corporal y tiempo de actividad física mayor o igual a 150 minutos por semana) es superior a placebo (58%) y a metformina (31%) para reducir la incidencia de diabetes y prevenir las complicaciones de la enfermedad.

Otro estudio, llevado a cabo por Hamdy y colaboradores, para determinar el efecto de la reducción de peso y la práctica de ejercicio en pacientes obesos con resistencia a la insulina demostró mejoría significativa en la función endotelial macrovascular y disminución en los marcadores selectivos de aterogénesis después de seis meses de intervención, hechos que tienen una gran relevancia en relación con la prevención de las complicaciones cardiovasculares de la diabetes mellitus.

La estabilización del peso corporal garantiza un mejor control de las cifras de glicemia, reduce el riesgo cardiovascular y puede prevenir la aparición de DM II en pacientes con prediabetes, por lo cual es considerada una de las mejores estrategias para el manejo del paciente diabético con obesidad. Una disminución moderada en la ingesta calórica (500 a 1000 calorías por día) puede asociarse con una pérdida de peso adecuada (1 a 2 libras por semana), en la gran mayoría de los pacientes, una dieta de 1000 a 1200 calorías para la mujer y 1200 a 1600 calorías para el hombre suele ser suficiente para garantizar un funcionamiento adecuado del organismo y reducir el exceso de peso.

La cantidad y el tipo de carbohidratos incluidos en la dieta determinan el nivel de glicemia postprandial y son elementos predictores de la respuesta insulínica del organismo. La utilización de estrategias de medición del efecto metabólico de la ingesta de carbohidratos (índice glicémico) puede ser una herramienta eficaz para lograr un adecuado manejo dietario del paciente diabético. Según la ADA, las dietas con restricción importante de los carbohidratos (< 130 g/día) para el manejo de la diabetes pueden generar más riesgos que beneficios, razón por la cual, se recomienda que la ingesta de carbohidratos se mantenga entre 45% y 65% del total de calorías por día.

La práctica regular de ejercicio físico es un componente clave en el manejo integral del paciente diabético con obesidad y en la prevención de la aparición de diabetes en pacientes de alto riesgo ya que garantiza el mantenimiento a largo plazo de la pérdida de peso, mejora la sensibilidad a la insulina, estabiliza las cifras de glicemia y reduce algunos factores de riesgo cardiovascular. El inicio de la actividad física debe estar acorde con el estado general del paciente y puede incrementarse progresivamente bajo supervisión médica hasta alcanzar 30 a 45 minutos de actividad aeróbica moderada entre tres y cinco días a la semana.

Evaluación inicial y control del paciente diabético

La evaluación inicial del paciente diabético debe estar orientada a clasificar el caso, detectar la presencia de complicaciones, definir los objetivos del tratamiento y establecer las bases para la formulación de un plan de cuidado individual. Algunos elementos que han de ser tenidos en cuenta durante el abordaje integral del paciente diabético incluyen la historia clínica y el examen físico, los resultados actuales y el historial previo de las pruebas de laboratorio, el nivel de actividad física, el consumo de sustancias tóxicas y/o medicamentos que puedan afectar los niveles de glucosa y los antecedentes psicológicos, sociales, culturales, económicos y familiares que tengan alguna influencia en el curso de la enfermedad y/o en la administración adecuada del tratamiento prescrito.

El control de las cifras de glicemia puede llevarse a cabo mediante el uso de dispositivos manejados por el paciente y/o a través de métodos especializados de laboratorio, sin embargo, en la práctica clínica, la mejor estrategia es la combinación de las técnicas de automonitoreo continuo de la glucosa plasmática y la medición periódica del nivel de hemoglobina glicosilada (Hb A1C) por parte del personal de la salud, ya que es posible verificar la confiabilidad de las mediciones llevadas a cabo por el paciente y correlacionar los datos obtenidos para establecer con mayor objetividad la respuesta frente a la terapia prescrita y el pronóstico del cuadro.

La frecuencia y el horario con que el paciente se debe practicar los controles de glicemia estarán determinados por las necesidades individuales y por los objetivos del tratamiento, en términos generales, los pacientes diabéticos que utilizan insulina (especialmente DM tipo I y diabetes gestacional) pueden ser controlados en forma adecuada con una evaluación glucométrica tres veces al día mientras que los pacientes con DM tipo II manejados con terapia oral, aislada o en combinación con insulina, pueden requerir un esquema diferencial según las características clínicas de la enfermedad, la evolución del cuadro y la respuesta frente a la terapia prescrita.

La determinación del nivel de Hb A1C permite establecer el valor promedio de los niveles de glicemia durante un período de dos a tres meses antes de la prueba. La evaluación trimestral del nivel de Hb A1C es un buen indicador del resultado de la terapia y del control metabólico de la enfermedad, sin embargo, en situaciones clínicas y/o regímenes terapéuticos especiales, puede ser necesario considerar el aumento en la frecuencia de la prueba.

De acuerdo con los parámetros establecidos por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) el nivel óptimo de glicemia basal en el paciente diabético debe mantenerse entre 90 y 130 mg/dL, el de glicemia postprandial por debajo de 180 mg/dL y el de hemoglobina glicosilada (Hb A1C) debajo de 7%.

El control de la diabetes y sus complicaciones: La terapia intensiva para el control estricto de la enfermedad

El concepto de “terapia intensiva” fue introducido al panorama de la diabetes después de la publicación de los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), un estudio llevado a cabo para evaluar el efecto del control estricto de las cifras de glicemia en relación con la aparición de complicaciones microvasculares y neurológicas a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus tipo I, que demostró que la utilización de una terapia agresiva con insulina disminuye el riesgo de aparición y retrasa la progresión clínica de retinopatía (76%), nefropatía (46.5%) y neuropatía clínica (60%) en comparación con el tratamiento convencional.

Otros estudios como el United Kingdom Prospective Study (UKPDS) utilizan el concepto haciendo referencia al tratamiento antidiabético intensivo con agentes orales, así, los pacientes manejados con terapia insulínica plena alcanzaron un buen control de la Hb A1C y presentaron un menor riesgo de complicaciones a largo plazo a pesar de la naturaleza progresiva de la enfermedad, otros estudios, como el Steno 2, enfocan el término hacia el manejo integral de los factores de riesgo asociados con diabetes (hipertensión arterial, hiperlipidemias, daño renal mínimo) y consideran que el impacto de dicha intervención es un factor de protección frente al desarrollo de eventos secundarios a daño microvascular.

En la actualidad, el concepto de terapia intensiva se aplica a cualquier estrategia terapéutica que garantice el control estricto y el mantenimiento de los niveles de glicemia dentro de los parámetros normales así como al manejo agresivo de otros factores de riesgo que puedan influenciar la progresión de la enfermedad y promover o acelerar la aparición de complicaciones sistémicas a corto o largo plazo.

De acuerdo con el análisis de los datos del UKPDS llevado a cabo por Stratton y colaboradores, la incidencia de complicaciones clínicas en los pacientes diabéticos está relacionada en forma significativa con el nivel de glicemia, cada punto de reducción porcentual en el nivel de Hb A1C se vio asociado con una disminución en el riesgo global de morbilidad y mortalidad (21%), en el de infarto agudo al miocardio (14%) y en el de complicaciones microvasculares de la enfermedad (37%), encontrándose el menor riesgo en pacientes con valores de Hb A1C dentro de límites normales (<6%).

La utilización de terapia intensiva con insulina en el manejo de pacientes con DM tipo II también se asocia con una disminución significativa en las complicaciones vasculares de la enfermedad en comparación con el tratamiento convencional. Ohkubo y colaboradores demostraron que la aplicación de inyecciones múltiples de insulina (terapia intensiva) permite un mejor control de la diabetes y minimiza la probabilidad de complicaciones a largo plazo gracias a la reducción en las fluctuaciones del nivel de glicemia aún en aquellos pacientes con valores normales de Hb A1C.

Estudios recientes acerca del papel de la terapia intensiva en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares agudos sugieren que la hiperglicemia que se presenta en los pacientes afectados por un síndrome coronario incrementa el riesgo de mortalidad intrahospitalaria como resultado de complicaciones adicionales. Un estudio llevado a cabo en pacientes con infarto agudo al miocardio manejados con infusión inicial de insulina y mantenimiento a seis meses con inyecciones múltiples de insulina reveló una disminución del 25% en la mortalidad a un año y el mantenimiento de los beneficios de la terapia hasta por un período de cuatro años, este efecto fue más notorio en pacientes que no recibían insulina en la fase previa al evento y eran considerados de bajo riesgo cardiovascular.

El control de la diabetes: la mejor estrategia de prevención de las complicaciones de la enfermedad

La diabetes mellitus (DM) es un problema de salud pública mundial que se encuentra en pleno auge, más de 18 millones de americanos se ven afectados cada año por esta patología y al menos otros veinte millones sufren prediabetes, un estado metabólico intermedio, caracterizado por hiperglicemia asintomática leve que se considera en la actualidad como una manifestación temprana de la enfermedad.

Diferentes estudios han demostrado que las complicaciones a largo plazo son más frecuentes y más graves en ausencia de un control adecuado de las cifras de glicemia y representan la base de la mayor parte de la morbilidad y la mortalidad relacionada con diabetes, de hecho, los trastornos de la microcirculación asociados con la entidad constituyen una de las principales causas de enfermedad renal, ocular y cardiovascular en los Estados Unidos.

Algunos de los fenómenos fisiopatológicos que subyacen a la aparición de complicaciones relacionadas con hiperglicemia incluyen estrés oxidativo, disfunción endotelial, activación de la cascada de la coagulación en el corto plazo y glicosilación de las proteínas, engrosamiento de las paredes arteriales, acumulación de sorbitol en los nervios periféricos, el riñón y el cristalino, activación de la proteincinasa C, incremento en el nivel de ácidos grasos libres y formación de especies de oxígeno reactivo en el largo plazo.

La estabilización temprana y el mantenimiento de las cifras de glicemia dentro de rangos cercanos a los parámetros normales constituyen las mejores estrategias de prevención de las complicaciones sistémicas de la diabetes, por tal razón, algunos investigadores sugieren que el manejo agresivo de la enfermedad y de los factores de riesgo asociados puede disminuir en forma significativa el impacto de la diabetes en el estado general de los pacientes y reducir las complicaciones relacionadas con dicha alteración.

¿Insulina y cerebro: una nueva vía fisiopatológica de la diabetes? Parte II

Además del efecto directo sobre el parenquima renal, los pacientes diabéticos con hipersecreción crónica de vasopresina presentan una degeneración estructural (alteraciones dendríticas, axonales y somáticas) de las neuronas secretorias de los núcleos magnocelulares del hipotálamo, llevando a la insuficiencia funcional y a la apoptosis celular como resultado del aumento en la actividad oxidativa y de la disminución en los mecanismos de protección frente a las moléculas de oxígeno reactivo (ROS) generadas durante el proceso.

También se han descrito algunos mecanismos que podrían sugerir que las alteraciones características de la encefalopatía diabética, consideradas hasta la fecha como una complicación a largo plazo derivada de las alteraciones vasculares de la enfermedad, podrían están relacionadas al mismo tiempo con un trastorno estructural y funcional de las células nerviosas, en ese sentido, Klein y Waxman (2003), han relacionado la aparición de deficiencias cognitivas y conductuales en pacientes diabéticos mal controlados con modificaciones específicas en la transcripción genética de las neuronas del hipocampo.

Datos que correlacionan el comportamiento de los niveles de glicemia y los resultados de pruebas cognitivas llevadas a cabo en pacientes diabéticos han demostrado la sensibilidad de diversas áreas del sistema nervioso central frente a estados de hiperglicemia. En presencia de retinopatía diabética leve (indicador clínico de hiperglicemia crónica) se ha encontrado una asociación en los procesos mentales requeridos para la resolución de problemas complejos, el razonamiento abstracto, el procesamiento de información, la fijación de la atención, la concentración y algunos tipos de memoria.

El hipocampo ha sido una de las áreas más ampliamente estudiadas por los investigadores en los últimos años dada la gran sensibilidad de sus neuronas frente a la hiperglicemia crónica. Modelos animales de diabetes han demostrado que la exposición sostenida de las neuronas del hipocampo a niveles elevados de glicemia plasmática se relaciona con la aparición de trastornos en los procesos de fijación y evocación de conceptos y en el aprendizaje asociativo. La explicación de dichos fenómenos ha sido planteada en torno a la aparición de alteraciones moleculares y estructurales primarias de las neuronas de esta área del encéfalo.

Algunos de los eventos que subyacen a la aparición de la sintomatología propia de la encefalopatía diabética incluyen la reducción en la expresión de los complejos glutamato - NMDA y su impacto negativo en la plasticidad de las neuronas del hipocampo, la disminución en la velocidad de conducción en las células granulosas de esta área del encéfalo, la variabilidad en el umbral de excitación y las modificaciones estructurales producto de la remodelación tisular (retracción y simplificación de las dendritas apicales y reducción de la cantidad de neurotransmisores en el espacio presináptico de las fibras terminales).

Según Klein y Waxman (2003), los cambios observados en la organización y en la función del tejido neural afectado pueden resultar, al menos en parte, de las alteraciones, inducidos por hiperglicemia crónica y/o prolongada, en la homeostasis de las concentraciones de calcio intracelular, las cuales podrían explicar también las fallas de transmisión y conducción que subyacen a la neuropatía diabética periférica en estos pacientes.

Por otra parte, muchas de las modificaciones moleculares y estructurales referidas, se hacen más notorias en el área del giro dentado, la cual ha demostrado una sensibilidad especial frente a la disminución en la concentración de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF - 1 e IGF - 2) que parece estar relacionada con el desencadenamiento de señales activadoras de la apoptosis celular. Algunos de los cambios observados después de ocho meses de diabetes incluyeron fragmentación del DNA, aumento en la inmunorreactividad de la caspasa 3, incremento en la sensibilidad del complejo Bax y alteración en la estructura bioquímica de los organelos celulares.

Investigaciones recientes, llevadas a cabo en pacientes con Enfermedad de Alzheimer (EA) han puesto de manifiesto la existencia de una relación histopatológica, bioquímica y molecular entre los fenómenos que subyacen a la aparición de esta entidad clínica y los que se observan durante la evolución natural de la encefalopatía diabética: apoptosis celular, marañas neurofibrilares, depósito de amiloide, distrofia axonal y/o dendrítica, incremento en la activación de los genes promotores de la muerte neuronal, fallas en la producción de energía y evidencia de estrés oxidativo intracelular.

Aunque la evidencia disponible en la actualidad no permite sacar conclusiones definitivas acerca del papel que desempeña cada uno de estos factores en la patogénesis del déficit cognitivo, se ha demostrado que la disminución en la utilización de la glucosa por parte de las neuronas y el déficit energético subsecuente a los trastornos en el metabolismo cerebral de la insulina y de los factores de crecimiento similares a insulina se encuentran presentes en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer, hecho que refuerza la teoría de un trastorno neuroendocrino primario como factor etiológico de gran relevancia en la patogénesis de la entidad.

Steen, Terry Rivera y otros (2005) han demostrado que la expresión de los mecanismos de viabilidad celular dependientes de insulina y de factores IGF - 1 e IGF 2 están disminuidos en el tejido neural de los pacientes afectados por EA. Desde la perspectiva molecular es posible identificar algunos eventos que se ponen de manifiesto en las neuronas comprometidas, entre otros, la disminución del RNA mensajero que codifica para el sustrato de los receptores de insulina (IRS), del RNA mensajero tau, de la fosfatidilinositol 3 cinasa del IRS y de otras enzimas de esta vía metabólica, así como el incremento en la actividad de la 3 beta glucógeno sintetasa y del RNA mensajero del precursor de la proteína amiloide.

¿Insulina y cerebro: una nueva vía fisiopatológica de la diabetes? Parte I

Las alteraciones fisiopatológicas asociadas con la diabetes se han explicado en torno a la hiperglicemia crónica resultante de la disminución en la producción de insulina (tipo 1) o del aumento en la resistencia periférica a la misma (tipo 2), sin embargo, estudios recientes llevados a cabo en pacientes diabéticos con enfermedad de Alzheimer han sugerido la posible existencia de una tercera vía metabólica, basada en un trastorno neuroendocrino que podría afectar la síntesis de insulina y de los factores de crecimiento similares a insulina tipo I y tipo II (IGF – 1 e IGF – 2) para la que se ha propuesto el término de diabetes tipo 3.

Por otra parte, la aparición de complicaciones derivadas del compromiso de órganos blanco que se ha relacionado hasta ahora con trastornos de diversas vías metabólicas que constituyen una respuesta neuronal pasiva frente a la hiperglicemia (disminución de los mecanismos de protección frente al estrés oxidativo intracelular, aumento en la síntesis de productos glucosilados en los tejidos, activación de la proteinquinasa C e incremento en el depósito de proteinglicanos y glucoproteínas derivados de la hexosamina), podría ser explicada mediante una respuesta activa caracterizada por cambios en la expresión génica neuronal que dan lugar a los efectos crónicos de la diabetes como resultado de las alteraciones moleculares que aparecen como consecuencia de la plasticidad del sistema nervioso.

La conexión cerebral de la insulina: evidencia actual

Algunas investigaciones llevadas a cabo en los últimos años han arrojado fuertes indicios que sustentan la participación activa del sistema nervioso en la aparición de diabetes y sus complicaciones a largo plazo, hecho que se contrapone a las teorías existentes acerca del papel que desempeñan las neuronas como simple órgano blanco en la patogénesis de la enfermedad.

Entre los hallazgos que tienen una mayor significación biológica y clínica se encuentran los cambios en la expresión génica de las neuronas secretorias de los núcleos magnocelulares del hipotálamo (NMc) y su relación con la secreción de vasopresina, las alteraciones en la transcripción genética de las neuronas del hipocampo y el impacto que tienen dichas modificaciones en la cognición del individuo y la asociación existente entre la presencia de alteraciones bioquímicas en la insulina y los factores IGF- 1 e IGF - 2 cerebrales y la enfermedad de Alzheimer.

En condiciones normales, las neuronas hipotalámicas de los núcleos magnocelulares supraóptico y paraventricular se activan como respuesta a cambios en la osmolaridad extracelular mediante la generación de potenciales de acción mediados por canales de sodio, así, en presencia de un estado de hiperosmolaridad persistente se producirá una respuesta fisiológica compensatoria caracterizada por un aumento en la síntesis y liberación de vasopresina.

El aumento en los niveles séricos de glucosa da lugar a un incremento significativo en la osmolaridad (1 mOsm/L por cada 18 mg/dL de glucosa) y a una mayor producción de vasopresina a partir de los núcleos hipotalámicos mencionados dando como resultado del proceso retención de líquidos y aumento de la natriuresis fisiológica con el objeto de restaurar el equilibrio hidroelectrolítico. El cambio en el patrón de secreción de la hormona conduce a una mayor expresión de los canales de sodio en la membrana celular con reducción significativa en el umbral de activación y generación espontánea de potenciales de acción, hechos que determinan la liberación continua de vasopresina.

Esta respuesta del organismo juega un papel de gran importancia en el mantenimiento de la homeostasis a corto plazo, sin embargo, la liberación sostenida de vasopresina en pacientes diabéticos mal controlados se ha visto asociada con falla renal crónica. El vínculo entre la hiperactividad de las NMc y los cambios fisiopatológicos ocurridos en el parenquima renal de estos pacientes parece estar mediado por los receptores V2 de vasopresina, ubicados en la membrana de las células principales de los túbulos colectores y de la corteza renal, a partir de los cuales tiene lugar el efecto antidiurético de la hormona.

La activación de los receptores V2 lleva al aumento en la expresión e inserción de canales de agua (acuaporina 2) en la superficie apical de la membrana permitiendo prevenir y/o minimizar el efecto patológico de un aumento súbito de la osmolaridad, sin embargo, la hiperactividad sostenida de tales receptores lleva a un exceso de filtración glomerular que se acompaña de albuminuria e hipertrofia renal, cambios patológicos característicos de la nefropatía diabética y de la insuficiencia renal subsecuente.

Neuropatía Diabética

La diabetes es una de las causas más importantes de neuropatía periférica, un grupo heterogéneo de trastornos clínicos que pueden comprometer la función neuronal en el organismo humano, de hecho, la neuropatía es la complicación más común de la diabetes mellitus a largo plazo, con una prevalencia que oscila entre el cinco y el ochenta por ciento en estos pacientes, dependiendo de los criterios utilizados para el diagnóstico de la enfermedad y de la sensibilidad de las pruebas utilizadas para la valoración del paciente.

Definida como “la presencia de síntomas y/o signos de disfunción del sistema nervioso periférico en pacientes con diabetes, después de la exclusión de otras causas”, la neuropatía es la causa más frecuente de hospitalización entre todas las complicaciones de la diabetes, siendo responsable del cincuenta al setenta y cinco por ciento de todas las amputaciones no traumáticas.

Puede presentarse en el curso de la diabetes tipo I o tipo II, siendo reportada por algunos autores una ligera predominancia en la segunda variante clínica. En una gran proporción de individuos cursa de forma asintomática, haciendo necesario llevar a cabo tamizajes frecuentes para la detección temprana de síntomas o signos de disfunción sensorial, motora o autonómica en todos los pacientes con diabetes.

La magnitud del costo socioeconómico de la polineuropatía diabética es enorme, aproximadamente el cinco por ciento de la población europea se encuentra en tratamiento para diabetes mellitus y una cuarta parte de esa proporción debe ser tratada para esta complicación que da lugar a veintiocho mil amputaciones cada año en Alemania, una cada diecinueve minutos, y genera un costo de más de quinientos millones de euros en ese país.

Factores de Riesgo

Los dos predictores más importantes del riesgo de experimentar neuropatía diabética son el tiempo de evolución de la enfermedad y el grado de control metabólico. Otros factores de menor importancia, implicados en la patogenia del trastorno incluyen ciertos determinantes genéticos (genotipo APOE, hiperactividad del gene que codifica para la aldolasa reductasa), edad avanzada, género masculino, presencia de sobrepeso u obesidad, hipertensión arterial, consumo de alcohol, tabaquismo y alteraciones del perfil lipídico.

A mayor tiempo de evolución se presenta un incremento significativo de la probabilidad de desarrollar más de un tipo de neuropatía diabética, de hecho, diez años después del diagnóstico inicial de esta complicación, existe un riesgo tres veces más alto de que se presente compromiso del sistema nervioso simpático y parasimpático, siendo el control metabólico de la enfermedad, uno de los factores de protección más importantes respecto a dicha situación clínica.

Los factores genéticos también desempeñan un papel fundamental en la patogenia de la neuropatía diabética como responsables de una mayor susceptibilidad individual. El genotipo APO E se ha propuesto como un factor de riesgo de la severidad de la neuropatía en pacientes con diabetes mellitus, tener un genotipo APO E E3/4 y 4/4 equivale a tener quince años adicionales de evolución de la enfermedad.

El polimorfismo del gene aldosa reductasa (AKR1B1) también se ha visto relacionado con el desarrollo temprano de neuropatía en pacientes con diabetes tipo II y con la disminución acelerada de la función de los nervios comprometidos, siendo un excelente predictor clínico de la aparición y severidad de neuropatía periférica en pacientes con diabetes mellitus de larga data.

Por otra parte, la presencia del alelo D del gene que codifica para la enzima convertidora de angiotensina I, se ha encontrado asociada con un mayor riesgo de neuropatía periférica en mujeres con diabetes mellitus tipo II, lo cual podría ser explicado a partir del papel que juega la enzima en la producción de angiotensina II, un factor pro inflamatorio y pro oxidante que se ha visto involucrado en el desarrollo de las complicaciones vasculares en algunos estudios. La predisposición del sexo femenino podría ser explicada a partir del efecto de los estrógenos a nivel de los procesos de transcripción, dando lugar a una elevación significativa de la enzima en este grupo de pacientes.

El consumo excesivo de alcohol es considerado un factor de riesgo independiente para neuropatía diabética, dado el efecto hiperglicemiante directo que ejerce en el organismo y las alteraciones metabólicas asociadas a nivel celular. El rol del tabaco como factor de riesgo de esta complicación diabética es menos claro, sin embargo, la presencia de hiperinsulinemia, hiperglicemia, disfunción endotelial, hipertensión arterial y complicaciones microvasculares derivadas de la acción de la nicotina, podrían acelerar la progresión de la neuropatía en estos pacientes.

Enfoque actual de la Bronquitis aguda

Las infecciones respiratorias son el motivo de consulta más frecuente en la práctica médica en todos los grupos de edad alrededor del mundo. La bronquitis aguda representa una proporción significativa de este grupo de infecciones, cinco por ciento de la población americana se ve afectada cada año por esta patología que ocasiona más de diez millones de consultas y cerca de quinientas mil hospitalizaciones en ese país.1

Aunque la enfermedad es común en la práctica cotidiana, los criterios diagnósticos no se encuentran establecidos en forma sistemática, de hecho, el tratamiento de la mayor parte de los pacientes con bronquitis aguda se lleva a cabo con base en la experiencia de cada profesional, tomando como base la existencia de datos sugestivos de infección bronquial sin que haya signos característicos ni pruebas diagnósticas confirmatorias de esta entidad clínica. 1, 2

El término bronquitis aguda es utilizado por la mayor parte de la comunidad médica para describir un síndrome clínico caracterizado por la presencia de tos acompañada o no de producción de esputo y asociada con frecuencia a otros síntomas del tracto respiratorio alto o bajo (prurito y congestión nasal, hiperemia ocular, rinorrea, odinofagia, otalgia, dificultad respiratoria) y manifestaciones generales de infección aguda. 1, 2, 3

En la mayor parte de los casos el cuadro mejora en forma espontánea en un lapso de tiempo inferior a tres semanas. Algunas patologías del sistema respiratorio (asma alérgica, bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), cardiovascular (falla cardiaca congestiva) o inmunológico (deficiencias inmunes de naturaleza congénita o adquirida) son consideradas condiciones predisponentes y factores de riesgo para la aparición de complicaciones y secuelas de bronquitis aguda. 2, 3

Diagnóstico

El diagnóstico es esencialmente clínico y se basa en la historia del paciente y los hallazgos del examen físico. El inicio súbito de tos asociada o no con producción de esputo y manifestaciones generales de infección, sugiere la presencia de bronquitis aguda, sin embargo, el objetivo de la evaluación inicial del cuadro ha de estar enfocado a establecer el diagnóstico diferencial con otras entidades clínicas que cursan con síntomas semejantes al inicio del cuadro (resfriado común, asma aguda, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y neumonía adquirida en la comunidad). 1, 2, 3, 4

La persistencia de los síntomas durante un lapso de tiempo mayor de tres semanas es considerado un signo de alarma para establecer el diagnóstico de neumonía. Otros indicadores clínicos útiles en ese mismo sentido incluyen elevación de la frecuencia cardiaca por encima de cien latidos por minuto, incremento de la frecuencia respiratoria por encima de veinticuatro por minuto, temperatura corporal mayor de treinta y ocho grados y evidencia clínica de egofonía, frémito vocal o consolidación del parénquima pulmonar. 1, 2, 3

Las pruebas de laboratorio pueden contribuir a la confirmación del diagnóstico clínico, sin embargo, este último es considerado el elemento clave para el manejo del paciente con bronquitis aguda infecciosa. Los exámenes más utilizados en la práctica son el hemograma y la radiografía simple de tórax. La presencia de leucocitosis moderada es una indicador inespecífico de infección, el recuento linfocitario puede encontrarse elevado en las infecciones virales, no obstante, se mantiene en límites normales en una proporción significativa de casos. El uso de la placa de tórax se encuentra limitado a los casos en que no existe claridad frente al diagnóstico diferencial con neumonía. 1, 2, 3

Algunos investigadores plantean la utilidad de la proteína C reactiva como un indicador fiable para el establecimiento del diagnóstico diferencial. Un incremento en el nivel sérico del trazador se correlaciona en forma adecuada con la presencia de bronquitis aguda de origen bacteriano (a excepción de los casos originados por adenovirus y virus de Epstein Barr), por el contrario, un valor normal en el nivel de proteína C reactiva es un indicador fiable de infección viral primaria.

Tratamiento

La mayor parte de los casos de bronquitis aguda mejora en forma espontánea en el curso de dos a tres semanas, el tratamiento se limita al manejo de los síntomas y a la prevención de las complicaciones asociadas con el cuadro. Entre las medidas terapéuticas no farmacológicas para el manejo de estos pacientes se incluyen el aumento en la ingesta de líquidos, el control de la temperatura, el alivio del malestar general, la humidificación del ambiente y la medición constante de los signos vitales. 1, 2, 3, 4

El manejo farmacológico es controversial, los estudios existentes en la literatura son escasos y no permiten obtener conclusiones definitivas respecto a la eficacia de los medicamentos administrados en la práctica cotidiana. Los agentes terapéuticos más utilizados en el tratamiento de la bronquitis aguda son antitusivos, mucolíticos y fluidificantes, antibióticos, broncodilatadores beta 2 agonistas y corticosteroides. 1, 2, 3

El uso de antitusivos tipo codeína o dextrometorfano para reducir la frecuencia y severidad de la tos no está indicado en el manejo rutinario de los pacientes con bronquitis aguda. Algunos estudios han demostrado que la administración de estas sustancias en dosis bajas puede ser útil en la fase inicial de la enfermedad en pacientes adultos con accesos severos de tos que no responden en forma adecuada al tratamiento convencional. 1, 2, 3

Los agentes mucolíticos y fluidificantes (ambroxol, N - acetilcisteína) disminuyen la viscosidad de las secreciones e incrementan el aclaramiento mucociliar, garantizando el mantenimiento de la permeabilidad del tracto respiratorio en los pacientes con bronquitis aguda y aunque no existe evidencia concluyente acerca de los beneficios clínicos de estas sustancias, son utilizadas ampliamente en llos servicios de atención primaria como coadyuvantes en el tratamiento de esta patología. 1, 2, 3

La mayoría de los estudios clínicos disponibles evidencia que una proporción variable entre el sesenta y el ochenta por ciento de los pacientes con bronquitis aguda recibe tratamiento antibiótico a pesar que su utilidad es muy limitada en la mayor parte de los casos. En términos generales, los antibióticos deben reservarse para las infecciones bronquiales de origen bacteriano y/o para la infección secundaria de cuadros bronquíticos de etiología viral, los cultivos de esputo son de gran utilidad para determinar el esquema terapéutico adecuado en los casos que lo requieran. 1, 2, 3, 5

El uso de beta 2 agonistas (salbutamol, terbutalina y otros) puede estar indicado en los casos que se acompañan de obstrucción de la vía aérea. El beneficio terapéutico de estos medicamentos debe ser evaluado frente a la aparición potencial de efectos adversos (temblor, ansiedad, taquicardia) antes de considerar su prescripción. El manejo de los fármacos dentro del rango indicado mejora la tolerancia y el perfil de seguridad. 1, 2, 3, 6

Los corticoides están indicados en los casos que no responden al uso de beta 2 agonistas.La administración de una dosis única de hidrocortisona, metilprednisolona o betametasona por vía parenteral suele ser suficiente para resolver la obstrucción de la vía aérea en los casos no complicados. Los corticoides inhalados no tienen utilidad en el manejo de las crisis agudas de broncoespasmo aunque pueden servir como medicamentos de apoyo durante la fase de resolución del cuadro. 2, 3

El uso de agentes antivirales (amantadita, rimantadina, zanamivir y oseltamivir) durante las primeras cuarenta y ocho horas de la infección disminuye la duración del cuadro en los casos de origen viral, especialmente en los que producen como consecuencia de la infección por virus de la influenza tipo A o B. Algunos moduladores inmunológicos naturales (vitamina C, equinacea, élargonium sidoides) han sido utilizados con resultados variables en el tratamiento de la bronquitis aguda de origen viral. 1, 2, 3

La vacunación específica contra influenza es una buena estrategia para disminuir la incidencia del cuadro en los grupos de mayor vulnerabilidad. 1, 2

Referencias

1. Braman S. Diagnosis and management of cough: ACCP evidence based clinical practice guidelines. Chest. 2006; 129 (1): 95 S – 103 S.
2. Aagaard E. Management of acute bronchitis in healthy adults. Infect Dis Clin North Am. 2004; 18 (4): 135 – 42.
3. Anish E. Lower respiratory tract infections in adult outpatients. Clin Fam Practice. 2004; 6 (1): 75 – 80.
4. Acute bronchitis. Patient Information Collection. Am Fam Phys. 2004; 69 (2): 387 – 88.
5. Smucny J, Flynn C, Becker L, Glazier R. Agonistas Beta 2 para la bronquitis aguda. (Revisión Cochrane traducida). Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2006. Oxford Update Software Ltd.
6. Smucny J, Flynn C, Becker L, Glazier R. Antibióticos para la bronquitis aguda. (Revisión Cochrane traducida). Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2006. Oxford Update Software Ltd.

Antibioticoterapia en Sinusitis Bacteriana

A pesar de los grandes avances alcanzados en la comprensión de las enfermedades de los senos paranasales durante las dos últimas décadas, aún persisten muchos interrogantes en relación con los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y algunas controversias en relación con el manejo ideal del paciente con sinusitis.1, 2

La patología inflamatoria rinosinusoidal es frecuente, entre el 14% y el 16% de la población norteamericana adulta se ve afectada cada año por sinusitis aguda o crónica, hecho que representa una gran carga económica y social para el sistema de salud americano, el costo directo de la atención médica de la enfermedad y las complicaciones derivadas así como de la incapacidad laboral subsecuente alcanza un valor cercano a seis billones de dólares anuales.1, 2

La sinusitis, también denominada rinosinusitis, dada la contigüidad anatómica y funcional existente entre la mucosa nasal y la mucosa que reviste los senos paranasales, puede definirse como la inflamación del epitelio de estas cavidades habitualmente como consecuencia de una infección del tracto respiratorio superior, que, en la mayor parte de los casos inicia como un proceso de etiología viral y se complica en fases posteriores con obstrucción del flujo de las secreciones mucoides y sobreinfección bacteriana por gérmenes aerobios y/o anaerobios.1, 2, 3

Etiopatogenia

La función normal de los senos paranasales está directamente relacionada con la integridad de las estructuras anatómicas de la vía respiratoria superior y con la conservación de los mecanismos fisiológicos de limpieza mucociliar. La obstrucción del flujo normal del moco da lugar a la acumulación de secreciones con el consecuente incremento de la presión intracavitaria y los cambios homeostáticos resultantes de la inflamación tisular. 1, 2

Entre los factores que pueden generar alteración en el drenaje y obstrucción de las secreciones dando lugar a la aparición de rinosinusitis se incluyen trastornos genéticos (defectos del aparato mucociliar, síndrome de cilio inmóvil, fibrosis quística, síndrome de Kartagener), enfermedades infecciosas (de etiología viral, bacteriana o micótica), deficiencias inmunes congénitas o adquiridas, enfermedades inflamatorias no infecciosas (rinitis alérgica, asma, poliposis nasal, rinitis medicamentosa), defectos estructurales del tracto respiratorio superior (desviación septal, atresia de las coanas, hipertrofia adenoidea y/o de cornetes), presencia de cuerpos extraños (sonda nasogástrica) y barotrauma.1, 2

El patrón clínico y microbiológico de la rinosinusitis varía con el tiempo de evolución: la primera fase, habitualmente surge como consecuencia de una infección viral y resuelve en forma espontánea en la mayor parte de los casos en un lapso variable entre ocho y diez días (sinusitis aguda); la segunda fase, en la cual se desarrolla una infección bacteriana generalmente por microorganismos aerobios, se presenta en una pequeña proporción de casos (entre 0.5% y 1%) y puede durar entre diez días y ocho semanas (sinusitis subaguda) y la tercera fase, en la cual se observa la aparición de gérmenes anaerobios y cuya duración excede las ocho semanas (sinusitis crónica).1, 2, 3, 4

Los patógenos aislados con mayor frecuencia en pacientes con sinusitis aguda adquirida en la comunidad son S. pneumoniae, H. influenzae y spp, M. Catharralis y S. beta hemolítico. Otros gérmenes identificados en algunos casos especiales incluyen S. aureus (sinusitis esfenoidal), S. pyogenes, enterobacteriaceae y P. aeruginosa (sinusitis nosocomial en pacientes sometidos a ventilación mecánica u otros procedimientos invasivos). 1, 2, 3

Los microorganismos predominantes en casos de sinusitis crónica son los anaerobios, sin embargo, una gran proporción de pacientes presenta infecciones mixtas con aerobios productores de beta lactamasa. Entre las bacterias aisladas más comúnmente en estos casos se destacan S. aureus, M. Catharralis, Haemophilus sp, Peptostreptococcus spp (sinusitis etmoidal y esfenoidal), P. acnes (maxilar y esfenoidal), Fusobacterium spp (etmoidal y esfenoidal), Prevotella spp (etmoidal y esfenoidal), Porphyromona spp (etmoidal y esfenoidal) y B. fragilis (frontal y maxilar). 1, 2, 3, 4

Terapia Antibiótica en rinosinusitis

La terapia antibiótica está indicada en pacientes que presentan síntomas sugestivos de rinosinusitis aguda por un lapso de tiempo mayor de siete días en presencia de dos o más signos de infección bacteriana de los senos paranasales (rinorrea purulenta, dolor dental superior o facial, hipersensibilidad a la palpación del área maxilar) y/o en casos de empeoramiento del cuadro clínico de base después de una recuperación inicial.1, 2, 3, 5

La selección del antibiótico debe ser llevada a cabo teniendo en cuenta las características del cuadro, el tiempo de evolución y la progresión de los síntomas, la evaluación de eficacia antibacteriana (relación entre los parámetros de farmacocinética / y farmacodinamia del medicamento), los patrones de sensibilidad y resistencia en la comunidad, el perfil de respuesta del paciente, la existencia de alergias medicamentosas, el perfil de efectos adversos, la relación costo beneficio de la terapia y la experiencia del médico. 1, 2, 3, 5

La resistencia bacteriana representa un problema de gran magnitud durante el proceso de elección del esquema antimicrobiano, los tres mecanismos de resistencia a la penicilina y sus derivados que han sido identificados con mayor claridad son la producción de beta lactamasas (H. influenzae y M. Catharralis), el bloqueo de las porinas (Pseudomona spp) y las alteraciones en las proteínas de unión a la penicilina (S. pneumoniae). 1, 2, 3

Los factores que se asocian con mayor frecuencia a resistencia bacteriana a los agentes antimicrobianos disponibles en el arsenal terapéutico para rinosinusitis incluyen infección polimicrobiana, exposición previa a terapia con antibióticos, estancia en centros de atención diurna para niños o ancianos, hospitalización reciente e infección recurrente, especialmente en las edades extremas del ciclo vital (niños menores de dos años y adultos mayores de sesenta y cinco). 1, 2, 3

La amoxicilina es considerada la primera elección en pacientes con rinosinusitis aguda no complicada adquirida en la comunidad dada la efectividad frente a los microorganismos más frecuentes en este tipo de infección, la seguridad, la tolerancia y la accesibilidad, sin embargo, en los últimos años se ha observado una resistencia creciente al fármaco por parte de H. influenzae y M. catharralis, lo cual debe ser evaluado teniendo en cuenta los perfiles epidemiológicos de la comunidad.1, 2, 3, 5

El trimetropim sulfametoxasol puede ser utilizado como un medicamento alternativo en pacientes con hipersensibilidad a la penicilina y sus derivados, sin embargo, la resistencia bacteriana es alta en la mayor parte de la población pediátrica y en una proporción importante de los adultos, las reacciones de hipersensibilidad al componente sulfa son frecuentes y limitan su utilización en la práctica médica cotidiana.1, 2, 3, 5

Las cefalosporinas de primera generación carecen de efectividad contra H. influenzae y muchas cepas de S. pneumoniae, las de segunda generación (cefuroxime, cefdinir, cefprozil) tienen una mejor acción y un menor índice de resistencia contra H. influenzae resistente a penicilina y Moraxella spp pero solamente cubren una pequeña proporción de S. pneumoniae resistente, las de tercera generación vía oral (cefixime y ceftibuteno) son muy efectivas contra Haemophilus y Moraxella pero no tienen una adecuada acción sobre S. pneumoniae resistente mientras que las de utilización parenteral (cefotaxime y ceftriazona) son muy efectivas contra estos patógenos y su utilización únicamente se encuentra limitada por el costo y por la necesidad de manejo hospitalario. 1, 2, 3, 5

Los macrólidos tienen un perfil de efectividad intermedio contra los patógenos detectados habitualmente en los casos de rinosinusitis aguda, su uso clínico se encuentra indicado en pacientes con sinusitis crónica producida por S. aureus, la presencia de infección mixta limita su eficacia dado que no poseen ninguna acción farmacológica sobre anaerobios ni enterobacterias.1, 3

En términos generales se recomienda que la duración del tratamiento debe oscilar entre días y catorce días, sin embargo, algunos investigadores consideran que debe extenderse siete días después de la desaparición completa de los síntomas para garantizar la erradicación total del microorganismo causal y prevenir la incidencia de recaídas. 1, 2, 3, 5

Una aproximación racional a la terapia antibiótica es un curso inicial de tres a cinco días con amoxicilina (u otro fármaco alternativo de primera línea en casos de hipersensibilidad al medicamento) seguido por una evaluación clínica del paciente en la cual se determina la continuidad del tratamiento hasta completar diez a catorce días en caso de una respuesta terapéutica adecuada o el cambio del esquema farmacológico en caso que no se presente mejoría.1, 2, 3, 5

Los antibióticos de segunda línea (amoxicilina clavulanato, cefalosporinas de tercera generación, fluoroquinolonas) deben ser considerados en pacientes con enfermedad moderada a severa, persistente o recurrente que no han respondido adecuadamente en setenta y dos horas al tratamiento prescrito, en aquellos que han utilizado antibióticos durante las seis semanas anteriores a la consulta actual y en los casos en que se sospecha infección por gérmenes resistentes.1, 2, 3, 5

Durante la selección del tratamiento de la rinosinusitis crónica se debe considerar la necesidad de una mayor cobertura microbiológica ya que es frecuente encontrar la coexistencia de gérmenes aerobios y anaerobios. El esquema terapéutico puede incluir clindamicina, cloramfenicol, la combinación de amoxicilina con un inhibidor de beta lactamasa o de un macrólido con metronidazol y las nuevas quinolonas (moxifloxacina y otros) durante al menos tres semanas y puede extenderse hasta diez semanas según la respuesta clínica del paciente. 1, 2, 3, 4

Las nuevas fluoroquinolonas (moxifloxacino y otros) se han convertido en una excelente alternativa para el tratamiento de la rinosinusitis dado el incremento exagerado en la resistencia bacteriana frente a diversos agentes farmacológicos como consecuencia del uso indiscriminado de los antibióticos durante los últimos años.5, 6, 7

El mecanismo de acción de este grupo de medicamentos gira en torno a la inhibición de las topoisomerasas tipo II y IV (enzimas responsables de garantizar la estabilidad y la actividad biológica del DNA bacteriano) gracias a un perfil farmacodinámico que les permite alcanzar concentraciones elevadas manteniendo una excelente relación AUC/MIC y Cmax/MIC y les confiere gran eficacia terapéutica contra la mayor parte de los microorganismos gram positivos y gram negativos responsables de las infecciones del tracto respiratorio superior. 5, 6, 7

Entre las ventajas de las nuevas fluoroquinolonas frente a los antiguos componentes se incluyen el aumento de la vida media lo que permite la administración de una dosis única diaria, la capacidad de alcanzar picos elevados que garantizan la máxima capacidad bactericida, la mayor distribución y el nivel de penetración tisular alcanzados gracias a sus propiedades farmacocinéticas y la actividad antibacteriana constante (efecto post antibiótico).5, 6, 7, 8

Moxifloxacina, una de las nuevas fluoroquinolonas con mayor potencia y amplio espectro frente a gram positivos, gram negativos y diversas bacterias atípicas, ha demostrado una excelente actividad clínica frente a los patógenos más frecuentes en rinosinusitis aguda y su actividad in vitro frente a los anaerobios lo han convertido en una opción muy atractiva como fármaco de elección o en combinación con otros medicamentos en los casos de sinusitis crónica. 1, 2, 5, 6,7

Diferentes estudios clínicos evidencian la superioridad clínica de moxifloxacina frente a trovafloxacina (96.9% vs 92.1% de eficacia clínica y 94.1% vs 90.1% de erradicación bacteriana respectivamente), cefuroxime (96.7% vs 90.7% de eficacia), claritromicina (94.4% vs 93.8% en un tratamiento de cinco días dosis única diaria para la primera y de siete días con administración de dos dosis diarias para la segunda), ácido clavulánico más amoxicilina (93% vs 91% cinco días para la primera y siete para el segundo) y ceftriaxona parenteral (porcentaje de efectividad equivalente con menor índice de reincidencia en el primer grupo).5, 6, 7

Referencias

1. Slavin R, Spector Sh, Bernstein L, The diagnosis and management of sinusitis: a practice parameter update. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: S 13 - 47.
2. Winstead W. Rhinosinusitis. Prim Care Clin Office Pract. 2003; 30: 137 - 54.
3. Brook I. Micobiology and antimicrobial management of sinusitis. Otolaryngol Clin N Am. 2004; 37: 253 - 66.
4. Pawankar R, Nonaka M, Yamagishi S, Yagi T. Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis. Immunol Allergy Clin N Am. 2004; 24: 75 - 85.
5. Scheid D, Hamm R. Acute bacterail rhinosinusitis in adults: treatment. Am Fam Physician2004; 70 (9): 1697 - 704 - 1711 - 12.
6. O´Donell J, Gelone S. The newer fluoroquinolones. Infect Dis Clin N Am. 2004; 18: 691 - 716.
7. Talan D. Clinical perspectives on new antimicrobials: focus on fluoroquinoloness. Clin Infec Dis. 2001; 32 (Suppl 1): S64 - 71.
8. Andes D, Anon J, Jacobs R, Craig W. Application of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antimicrobial therapy of respiratory tract infections. Clin Lab Med. 2004;24: 477 - 502.